A farsa da ivermectina

Como um vermífugo descoberto nos anos 1970 fracassou nos testes contra a Covid – mas aí, graças à fraude cometida por um médico americano, se tornou o centro de um equívoco internacional, com políticos e pacientes defendendo um tratamento ineficaz e perigoso.

Texto Bruno Garattoni e Tiago Cordeiro
Ilustração Leonardo Yorka
Design Carlos Eduardo Hara

Parece que faz dez anos. Abril de 2020 é uma lembrança distante, soterrada pela avalanche de informações, infecções e mortes que vieram depois. Mas foi ali, quando o mundo tinha 3,4 milhões de contaminados e 240 mil mortos pelo coronavírus (contra 127 milhões de casos e 2,8 milhões de óbitos até abril de 2021, quando este texto foi escrito), que nascia um dos mitos mais fortes e persistentes de toda a pandemia: a ivermectina.

Você já deve ter ouvido falar desse remédio, e talvez até conheça alguém que tomou ou pensa em tomar para prevenir ou tratar a Covid-19. É um equívoco. A ivermectina não funciona. Uma série de estudos científicos provou que ela, infelizmente, não é eficaz contra o Sars-CoV-2. Mas o que pouca gente sabe é que a lenda da ivermectina, com um tsunami de informações falsas e conclusões erradas que varreu o planeta, surgiu de um ponto muito bem definido: o computador do médico americano de 41 anos, fundador e dono da Surgisphere, uma empresa médica de 11 funcionários sediada em Palatine (cidade de 70 mil habitantes no entorno de Chicago).

A Surgisphere, que forneceu dados fraudulentos para um estudo sobre a cloroquina (ele acabou sendo “despublicado” pelo jornal científico Lancet), também se envolveu com a ivermectina: em abril de 2020, Desai escreveu um artigo, usando números coletados pela própria empresa, que mostravam a eficácia desse remédio em pessoas internadas por Covid-19.

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Os dados supostamente se referiam a 1.408 pacientes internados em 169 hospitais, espalhados por três continentes. Outros cientistas desconfiaram daquilo (como uma empresinha minúscula, e até então praticamente desconhecida, podia ter acesso a uma rede tão extensa e diversificada, e obter tantas informações tão rápido?). Quando foram tentar confirmar os registros, constataram que Desai havia inventado tudo. Ele caiu em desgraça e a Surgisphere desapareceu, mas o estrago estava feito. Muita gente continuou acreditando na ivermectina como um tratamento eficaz contra a Covid. Talvez porque, como toda boa mentira, esse mito tenha se formado sobre um grãozinho de verdade.

O cirurgião Desai redigiu um artigo afirmando que um comprimido, no máximo dois, já reduzia as mortes por Covid. Era mentira. Seria necessário ingerir até 100 cápsulas, o que mataria o paciente no ato. Isso é um fato científico – mas não foi o suficiente para impedir que políticos saíssem por aí recomendando o remédio. (Leonardo Yorka/Superinteressante)

A dose impossível

O marco zero da ivermectina na pandemia é março de 2020, quando cinco pesquisadores australianos (três do hospital Royal Melbourne e dois da Universidade Monash, também de Melbourne) publicaram um artigo (1) relatando que o medicamento neutralizava o Sars-CoV-2 em 48 horas. Eles tiveram a ideia de testar a ivermectina porque esse vermífugo já havia demonstrado ação contra outros vírus de RNA. E também deu certo contra o coronavírus. Mas eram testes in vitro, ou seja, em células – não em pessoas. E os cientistas encararam os resultados com toda a cautela. “É preciso aprofundar as investigações sobre possíveis benefícios”, alertava o estudo.

Alguns meses mais tarde, pesquisadores dos EUA identificaram (2) o suposto mecanismo de ação da ivermectina: ela é capaz de inibir a atividade da enzima 3CLPro. Essa enzima é uma protease, ou seja, ela serve para que o vírus consiga “descompactar” as próprias proteínas e se replicar dentro da célula infectada. A ivermectina funcionaria, portanto, como uma inibidora de protease – o mesmo princípio de ação dos remédios usados para combater o HIV e o vírus da hepatite C. Bem promissor, certo? Errado. Dezenas de estudos foram realizados em pacientes de Covid, e nenhum deles conseguiu demonstrar a eficácia da ivermectina.

O que chegou mais perto foi um meta-estudo indiano (3), publicado em novembro do ano passado, que avaliou o desfecho clínico de 629 pacientes e encontrou queda de mortalidade entre os que receberam ivermectina. Mas esse trabalho (que analisou os números de quatro estudos) não era do tipo “duplo cego”, em que metade das pessoas recebe um medicamento e a outra metade placebo. Logo, não é possível determinar se elas sobreviveram devido à ivermectina ou a algum outro fator. O próprio artigo diz que “a qualidade das evidências é muito baixa”, e a conclusão deve ser “inferida com cautela”. Nem os autores confiaram no resultado.

Isso é culpa de um problema tão simples quanto frustrante: a dosagem. Os testes in vitro, em que a ivermectina é aplicada diretamente em células, mostram que ela funciona na concentração de 2 a 5 micromols por litro de sangue. Só que, na prática, isso é inatingível. “É praticamente impossível a ivermectina atingir no pulmão a concentração que inibiu replicação viral no Sars-CoV-2. Nem com dez vezes a dose usual”, diz Marcos Machado, presidente do Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo (CRF-SP). “A concentração necessária [para que a ivermectina neutralize o coronavírus] é 17 vezes maior do que a maior dosagem segura registrada na literatura médica”, afirma um artigo (4) publicado por dois pesquisadores da Universidade de Sófia, na Bulgária, que aborda detalhadamente a questão da concentração.

Outras estimativas indicam que seria preciso tomar até 100 comprimidos de uma vez para tentar alcançar o nível necessário de ivermectina. A pessoa provavelmente morreria no ato – não de coronavírus, mas intoxicada pelo remédio. A ivermectina só funciona como antiviral em concentrações muito altas. “Em testes com culturas de células, a ivermectina já apresentou atividade contra os vírus da dengue, da gripe, o vírus do Oeste do Nilo e o vírus causador da encefalite equina venezuelana”, diz o artigo, “mas até hoje não houve nenhuma tradução clínica para esses dados”. Em outras palavras: o salto da eficácia in vitro para a prática, in vivo, simplesmente nunca aconteceu.

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Isso torna ainda mais chocante a fraude perpetrada pela Surgisphere. O estudo redigido por Desai afirmava que apenas um comprimido, ou no máximo dois, já era suficiente para elevar de 81,4% para 93,3% a taxa de sobrevivência dos internados com Covid. Um completo absurdo, mas que inicialmente foi recebido com otimismo – e deu origem a manchetes que correram o mundo. Desai só começou a ser desmascarado um mês depois, quando a Surgisphere forneceu dados para um estudo de grande porte sobre a hidroxicloroquina. Publicado em maio de 2020 no Lancet, ele dizia reunir informações de 96 mil pacientes com Covid-19, internados em 671 hospitais. Mas havia algo errado ali.

Em alguns países, a Surgisphere citava números de pacientes mais altos do que todos os casos de Covid registrados naquela nação. Os coautores do estudo estranharam e pediram acesso às planilhas com os dados brutos, mas Desai recusou, alegando sigilo médico. Depois, constatou-se que era tudo inventado – assim como no estudo sobre ivermectina, que Desai havia publicado num site de pre-prints (estudos que ainda não foram revisados por outros cientistas).

Mesmo antes de a bomba da Surgisphere estourar, havia sinais preocupantes envolvendo Desai. Em fevereiro de 2020, ele havia pedido demissão de um hospital em Arlington Heights, Illinois, onde trabalhava como cirurgião. Alegou motivos pessoais – mas era alvo de pelo menos quatro processos por erro médico. Isso não é o fim do mundo (erros acontecem, e os EUA também são o país da “cultura do litígio”, onde as pessoas abrem processo por qualquer coisa). Mas em 2005, um ano antes de se formar médico na Universidade de Illinois, Desai pode ter cometido uma fraude inacreditável – e que só foi descoberta agora. Junto com outros dois médicos, ele redigiu um estudo intitulado “Morfologia Comparativa da Periferia Vestibular de Roedores” (5).

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Nesse trabalho, aceito e publicado pelo Journal of Neurophysiology (uma publicação importante e que trabalha no sistema de “revisão por pares”, em que cientistas independentes revisam todos os artigos antes de publicá-los), Desai e os colegas investigam a crista ampular, uma estrutura do ouvido interno que ajuda o animal a se equilibrar.

O artigo tem imagens que apresentam e comparam a crista ampular de nove espécies de roedor. Em 2020, a médica holandesa Elisabeth Bik decidiu investigar esse estudo, e encontrou algo estranho. As cristas ampulares tinham regiões idênticas, o que é impossível (essa estrutura, como qualquer outra parte do corpo, sempre apresenta microvariações naturais). Olhando a imagem mais de perto, Bik notou que aqueles detalhes tinham sido replicados artificialmente – eles apresentavam rastros típicos da ferramenta “cloning stamp”, do Photoshop. E a textura das cristas era estranhamente similar, veja só isso, à Melba Toast: uma torradinha comum nos EUA. Desai poderia ter forjado as imagens, usando torradas em vez de cristas ampulares de animais.

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Bik publicou a descoberta em seu site e enviou um email a Desai pedindo explicações. Ele nunca respondeu (desde os escândalos da cloroquina e da ivermectina, não atendeu a nenhum pedido de entrevista, incluindo o da Super). Simplesmente desapareceu, levando consigo todos os rastros da Surgisphere. Chegou ao extremo de contactar o Internet Archive (archive.org), um serviço que coleta e armazena cópias de todas as páginas da rede, e solicitar a exclusão do site da própria empresa – no que foi atendido. A Surgisphere, que ele havia fundado em 2008 para produzir apostilas médicas e depois passou a oferecer serviços de coleta de dados médicos, virou pó. Sobrou um imóvel residencial em Palatine, registrado como sede da empresa. Aparentemente, era a casa do próprio Desai.

Com a derrocada da Surgisphere, algumas coisas mudaram – mas outras não. A OMS, que havia suspendido os testes com hidroxicloroquina depois que saiu o estudo do Lancet, retomou as pesquisas. Apenas para concluir, posteriormente, que ela realmente não funciona para prevenir ou combater Covid-19. Mas, àquela altura, o mito da ivermectina estava consolidado, com vários governos incluindo esse remédio em seus malfadados “kit Covid”. Em meados do ano passado, o governo do Peru, por exemplo, recomendava o uso do medicamento, assim como de hidroxicloroquina e azitromicina, como tratamento para pacientes hospitalizados com Covid-19. O governo da Bolívia seguiu o mesmo rumo, assim como uma série de cidades brasileiras, como Natal (RN), Porto Feliz (SP), Toledo (PR) e Itajaí (SC) – onde o prefeito, médico pediatra, comprou e distribuiu 1,5 milhão de comprimidos de ivermectina. O presidente Jair Bolsonaro saiu em defesa do medicamento em diferentes ocasiões. No Peru, em outubro passado, o ministro da Saúde voltou atrás, mas continua difícil encontrar o medicamento nas farmácias do país. E, pior, muita gente tem comprado a versão para uso veterinário.

Para que fique claro: segundo a Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI), não é recomendável “tratamento farmacológico precoce para Covid-19 com qualquer medicamento (cloroquina, hidroxicloroquina, ivermectina, azitromicina, nitazoxanida, corticoide, zinco, vitaminas, anticoagulante, ozônio por via retal, dióxido de cloro), porque os estudos clínicos randomizados com grupo controle existentes até o momento não mostraram benefício e, além disso, alguns desses medicamentos podem causar efeitos colaterais”. Sim, efeitos colaterais. A ivermectina ganhou fama porque se acreditava que ela tivesse baixo risco (diferente da hidroxicloroquina, que pode causar arritmia cardíaca, uma condição potencialmente letal). Não é bem assim. Há riscos – e eles podem ser bem maiores do que se imagina.

Desai caiu em desgraça quando se descobriu que a empresa dele, a Surgisphere, fornecera números inventados para um estudo sobre cloroquina. A empresa, cuja sede era um imóvel residencial, simplesmente desapareceu. (Leonardo Yorka/Superinteressante)

Transplante de fígado e dano cerebral

Em fevereiro, o médico Frederico Fernandes, presidente da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia, relatou um caso de arrepiar no Twitter. É a história de uma moça que teve um caso leve de Covid-19, e tentou se tratar tomando ivermectina. Ingeriu três comprimidos por dia, durante uma semana, e foi parar no hospital com sintomas de hepatite medicamentosa. O remédio havia lesionado o fígado dela. “Muito triste ver uma pessoa jovem a ponto de precisar de transplante, por usar uma medicação que não funciona”, escreveu Fernandes.

A moça havia tomado uma dose bem acima do normal (no tratamento contra parasitas, os médicos normalmente receitam apenas um comprimido de ivermectina, uma única vez), mas mesmo assim muito abaixo da que seria necessária para eliminar o Sars-CoV-2. Foi o suficiente para causar efeitos gravíssimos. De lá para cá, houve pelo menos mais cinco casos do tipo, com três mortes, relatados por médicos da USP e da Unicamp ao jornal O Estado de S. Paulo.

A possibilidade de danos hepáticos envolvendo a ivermectina é conhecida desde 2006, quando cientistas suíços (6) diagnosticaram o problema em uma mulher de 20 anos, vinda de Camarões, que havia ingerido a droga e desenvolveu hepatite medicamentosa. “Quando pacientes sofrerem dor abdominal após tratamento com ivermectina, é recomendável considerar o risco de lesão no fígado”, diz o estudo.

Também há outro perigo: de que a ivermectina penetre no cérebro. Ele é envolto pela barreira hematoencefálica, uma “capa” que impede a entrada de diversas moléculas, incluindo vírus, bactérias e medicamentos. Há indícios de que a inflamação causada pelo coronavírus pode enfraquecer essa proteção. Se a droga atravessar a barreira, pode causar danos neurológicos.

Isso já foi constatado em pessoas que possuem uma mutação rara no gene MDR1. Esse gene controla a produção de uma substância, a glicoproteína-P, que é essencial para a barreira hematoencefálica. Nas pessoas que têm a mutação, o corpo não produz a tal glicoproteína. Isso permite que a ivermectina atravesse a barreira hematoencefálica e penetre no cérebro. Ela é neurotóxica, e provoca sintomas como perda de equilíbrio, náuseas, desmaios e até, em doses mais altas, convulsões e coma (7).

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Você deve estar pensando: então a ivermectina é um veneno que não serve para nada? Não é bem assim. Contra parasitas, ela é um remédio excelente: em 2015 rendeu o Prêmio Nobel de Medicina aos cientistas Satoshi Omura e William Campbell, que na década de 1970 descobriram a avermectina, precursora da ivermectina. Desde o final dos anos 1960, o químico e microbiólogo Omura tinha o hábito de coletar amostras de solo de onde quer que passasse. Para isso, sempre carregava sacolas, para qualquer lugar. E ele gostava de jogar golfe em um campo em Kawana, a 130 quilômetros de Tóquio.

Todas as sacolinhas do pesquisador seguiam para o laboratório do Instituto Kitasato, instalado na capital japonesa. Omura queria descobrir novos remédios. Em 1971, ele passou um tempo trabalhando nos EUA, onde surgiu sua parceria com Campbell, cientista da empresa farmacêutica Merck. Em 1975, os dois começaram a analisar uma bactéria, a Streptomyces avermitilis, em que Omura enxergava potencial. Ele tinha razão: a S. avermitilis produzia uma substância capaz de paralisar os nematoides, um tipo de verme que infecta humanos e animais. Isolaram a substância e a batizaram de avermectina.

Os cientistas continuaram os estudos e descobriram que a avermectina na verdade era uma família de oito compostos diferentes. Foram testando um por um, em busca de componentes que fossem mais seguros para os animais e mais tóxicos para os nematoides. E foi assim, misturando dois desses componentes (o 22,23-dihidroavermectin B(1a) e o 22,23-dihidroavermectin B(1b), na proporção de 80% para 20%), que criaram a ivermectina: 25 vezes mais potente do que sua antecessora avermectina.

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A ivermectina age no sistema nervoso dos nematoides e também de alguns insetos. “Ela imobiliza os vermes, induzindo a paralisia da [sua] musculatura”, explica Marcos Machado, presidente do CRF-SP. O medicamento se mostrou útil para tratar cavalos, porcos, vacas, ovelhas e cães, bem como seres humanos. Ele serve para eliminar piolhos e sarna, bem como tratar infecções parasitárias mais sérias, como a oncocercose (que pode causar cegueira). A ivermectina também pode ter utilidade contra a malária. Testes feitos na Universidade do Estado do Amazonas indicaram que, quando o mosquito transmissor dessa doença pica uma pessoa que tomou ivermectina, ele morre – e isso pode ajudar a frear a disseminação da malária (8).

O uso em animais começou em 1981, e a versão para humanos foi lançada em 1987. Atualmente, a ivermectina e seus derivados rendem cerca de US$ 1 bilhão por ano no mundo (ela é produzida pelo laboratório americano Merck e, em versão genérica, por vários outros). Mais recentemente, em 2014, o laboratório francês Galderma obteve permissão da FDA para lançar o Soolantra, um creme à base de ivermectina que trata a rosácea, uma doença de pele que afeta 415 milhões de pessoas.

O remédio mata os ácaros Demodex folliculorum, cuja presença deixa a pele avermelhada e inflamada, os sintomas clássicos da rosácea. É a primeira inovação em décadas no tratamento da doença, que é crônica e sempre foi considerada incurável. E a ivermectina poderá ganhar outras novas aplicações – testes contra febre amarela e chikungunya têm mostrado resultados promissores.

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Em suma: a ivermectina é importante (faz parte da “Lista de Medicamentos Essenciais” da OMS, inclusive), e ajudou a humanidade nas últimas décadas. Não serve, infelizmente, contra a Covid-19. Mas isso não é culpa dela. É o resultado de uma enorme confusão, vinda de um lugar onde a ciência não prospera: a imaginação de um picareta.

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Fontes

1. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. L Caly e outros, 2020. 2. Identification of 3-chymotrypsin like protease (3CLPro) inhibitors as potential anti-SARS-CoV-2 agents. S Taval e outros, 2021. 3. Therapeutic potential of ivermectin as add-on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. B Meher e outros, 2020. 4. Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens. G Momekov e D Momekova, 2020.

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5. Comparative Morphology of Rodent Vestibular Periphery. II. Cristae Ampullares. Sapan S. Desai e outros, 2005. 6. First case of ivermectin-induced severe hepatitis. C Hatzaa e outros, 2006. 7. Serious Neurological Adverse Events after Ivermectin—Do They Occur beyond the Indication of Onchocerciasis?, R Chandler e outros. 8. Use of ivermectin for transmission blocking of Plasmodium vivax in Anopheles aquasalis and Anopheles darlingi. Y Beltrán, 2018.